Gluconeogenesis

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No se debe confundir con Glicogénesis o Gliceroneogénesis.

La gluconeogénesis (GNG) es una vía metabólica que produce glucosa a partir de ciertos sustratos de carbono sin hidratos de carbono . A partir de la descomposición de proteínas, estos sustratos incluyen a los aminoácidos glucogénicos (aunque no los aminoácidos cetogénicos); desde la descomposición de lípidos (tales como los triglicéridos), éstos incluyen glicerol (aunque no ácidos grasos); y de otras etapas en el metabolismo que incluyen piruvato y lactato.

La gluconeogénesis es uno de los principales mecanismos utilizados por los seres humanos y muchos otros animales para mantener los niveles de glucosa en la sangre, evitando niveles bajos (hipoglucemia). Otros medios incluyen la degradación del glucógeno (glucogenolisis), [1] degradación de los ácidos grasos.

La gluconeogénesis es un proceso ubicuo, presente en plantas, animales, hongos, bacterias y otros microorganismos.[2] En los vertebrados, la gluconeogénesis tiene lugar principalmente en el hígado y, en menor medida, en la corteza de los riñones. En los rumiantes, esto tiende a ser un proceso continuo.[3] En muchos otros animales, el proceso ocurre durante períodos de ayuno, inanición, dietas bajas en carbohidratos o ejercicio intenso. El proceso es altamente endergónico hasta que se acopla a la hidrólisis de ATP o GTP, haciendo efectivamente el proceso exergónico. Por ejemplo, la ruta que conduce desde piruvato a glucosa-6-fosfato requiere 4 moléculas de ATP y 2 moléculas de GTP para proceder espontáneamente. La gluconeogénesis se asocia a menudo con cetosis. La gluconeogénesis es también un objetivo de la terapia para la diabetes tipo 2, como el fármaco antidiabético, la metformina, que inhibe la formación de glucosa y estimula la captación de glucosa por las células.[4] En los rumiantes, debido a que los carbohidratos en la dieta tienden a ser metabolizados por los organismos del rumen, la gluconeogénesis se produce independientemente del ayuno, las dietas bajas en carbohidratos, el ejercicio, etc.[5]

Precursores[edit]

Catabolismo de aminoácidos proteinogénicos. Los aminoácidos se clasifican de acuerdo con las capacidades de sus productos para entrar en la gluconeogénesis[6]

En humanos, los principales precursores gluconeogénicos son el lactato, el glicerol (que es una parte de la molécula de triacilglicerol), la alanina y la glutamina. En conjunto, representan más del 90% de la gluconeogénesis en general. [7] Otros aminoácidos glucogénicos así como todos los intermedios del ciclo del ácido cítrico, estos últimos mediante la conversión a oxaloacetato, también pueden funcionar como sustratos para la gluconeogénesis. [8] En los rumiantes, el propionato es el principal sustrato gluconeogénico.[5] [9]

El lactato es transportado de vuelta al hígado donde se convierte en piruvato por el ciclo de Cori usando la enzima lactato deshidrogenasa. El piruvato, el primer sustrato designado de la vía gluconeogénica, puede ser utilizado para generar glucosa. [8] La transaminación o desaminación de aminoácidos facilita la entrada de su esqueleto de carbono en el ciclo directamente (como piruvato u oxaloacetato), o indirectamente a través del ciclo de ácido cítrico.

Si los ácidos grasos de cadena igual pueden convertirse en glucosa en animales, ésta ha sido una cuestión en la bioquímica. [10] Se sabe que los ácidos grasos de cadena impar pueden oxidarse para producir propionil-CoA, un precursor de succinil-CoA, que puede convertirse en piruvato y entrar en la gluconeogénesis. En plantas, específicamente plantas con semilla, el ciclo de glioxilato puede ser usado para convertir los ácidos grasos (acetato) en la fuente primaria de carbono del organismo. El ciclo de glioxilato produce ácidos dicarboxílicos de cuatro carbonos que pueden entrar en la gluconeogénesis. [8]

En 1995, los investigadores identificaron el ciclo del glioxilato en los nematodos. [11] Además, las enzimas malato sintasa e isocitrato liasa se han encontrado en tejidos animales. [12] Los genes que codifican la malato sintasa se han identificado en otros metazoos incluyendo artrópodos, equinodermos e incluso algunos vertebrados. Los mamíferos que poseen estos genes incluyen monotremas (ornitorrincos) y marsupiales (zarigüeya), aunque no los mamíferos placentarios. Los genes para la isocitrato liasa se encuentran sólo en los nematodos, en lo que, es evidente, se originaron por la transferencia horizontal de genes a partir de bacterias.

No se ha establecido la existencia de ciclos de glioxilato en seres humanos, y se sostiene ampliamente que los ácidos grasos no pueden convertirse en glucosa directamente en seres humanos. Sin embargo, el carbono-14 se ha demostrado que termina en la glucosa cuando se suministra en ácidos grasos. [13] A pesar de estos hallazgos, se considera improbable que el 2-carbon-acetil-CoA derivado de la oxidación de ácidos grasos produzca un rendimiento neto de glucosa a través del ciclo de ácido cítrico, sin embargo, el acetil-CoA puede convertirse en piruvato y lactato a través de la cetogénica.[10] [14] En pocas palabras, se utiliza ácido acético (en forma de acetil-CoA) para producir parcialmente glucosa; los grupos acetilo sólo pueden formar parte de las moléculas de glucosa (no en el quinto átomo de carbono) y requieren sustratos adicionales (tales como piruvato) para formar el resto de la molécula de glucosa. Sin embargo, una vía indirecta conduce de acetil-coA a piruvato, a través de acetoacetato, acetona, hidroxiacetona (acetol) y luego propilenglicol o metilglioxal. [14] [15] [16]

Ubicación[edit]

En los mamíferos, la gluconeogénesis se restringe al hígado, el riñón y posiblemente el intestino. Sin embargo, estos órganos utilizan precursores gluconeogénicos algo diferentes. El hígado usa principalmente lactato, alanina y glicerol mientras que el riñón usa lactato, glutamina y glicerol. [17] El propionato es el principal sustrato para la gluconeogénesis en el hígado de rumiantes, y el hígado de rumiante puede hacer un mayor uso de aminoácidos gluconeogénicos, como ejemplo la alanina, cuando aumenta la demanda de glucosa. [18] La capacidad de las células hepáticas para usar el lactato para la gluconeogénesis disminuye desde la etapa preruminante hasta la etapa rumiante en terneros y corderos. [19] En el tejido renal ovino, se han observado tasas muy altas de gluconeogénesis a partir del propionato. [20] El intestino utiliza principalmente glutamina y glicerol. [21]

En todas las especies, la formación de oxaloacetato a partir de piruvato y los intermedios del ciclo TCA se limitan en la mitocondria, y las enzimas que convierten el ácido fosfoenolpiruvico (PEP) a la glucosa se encuentran en el citosol. [22] La localización de la enzima que enlaza estas dos partes de la gluconeogénesis mediante la conversión de oxaloacetato en PEP-PEP carboxicinasa (PEPCK) es variable por especies: se puede encontrar enteramente dentro de las mitocondrias, enteramente dentro del citosol, o dispersa uniformemente entre las dos, como es en los seres humanos. [22] El transporte de PEP a través de la membrana mitocondrial se realiza mediante proteínas de transporte; sin embargo no existen tales proteínas para el oxaloacetato. [22]Por lo tanto, en las especies que carecen de PEPCK intramitocondrial, el oxaloacetato debe convertirse en malato o aspartato, exportado desde la mitocondria y convertido de nuevo en oxaloacetato para permitir que la gluconeogénesis continúe [22].

Vía[edit]

La vía de la gluconeogénesis con moléculas y enzimas clave. Muchos de los pasos son lo contrario de los que se encuentran en la glucólisis.

La gluconeogénesis es una vía que consiste en una serie de once reacciones catalizadas por enzimas. La vía puede comenzar en la mitocondria o citoplasma (del hígado / riñón), dependiendo del sustrato utilizado. Muchas de las reacciones son el reverso de los pasos que se encuentran en la glucólisis.

• La gluconeogénesis comienza en la mitocondria con la formación de oxaloacetato por la carboxilación del piruvato. Esta reacción también requiere una molécula de ATP, y es catalizada por piruvato carboxilasa. Esta enzima es estimulada por altos niveles de acetil-CoA (producido por β-oxidación en el hígado) e inhibido por altos niveles de ADP y glucosa.

• El oxaloacetato se reduce a malato usando NADH, un paso requerido para su transporte fuera de las mitocondrias.

• El malato se oxida a oxaloacetato usando NAD+ en el citosol, donde tienen lugar las etapas restantes de gluconeogénesis.

• El oxaloacetato es descarboxilado y luego fosforilado para formar fosfoenolpiruvato usando la enzima PEPCK. Una molécula de GTP se hidroliza a GDP durante esta reacción.

• Los siguientes pasos en la reacción son los mismos que la glicólisis invertida. Sin embargo, la fructosa 1,6-bisfosfatasa convierte la fructosa 1,6-bisfosfato en fructosa 6-fosfato, utilizando una molécula de agua y liberando un fosfato (en la glucólisis, la fosfofructoquinasa 1 convierte F6P y ATP en F1,6BP y ADP). Este es también el paso limitante de la gluconeogénesis.

• La glucosa-6-fosfato se forma a partir de fructosa 6-fosfato por fosfoglucoisomerasa (el reverso de la etapa 2 en glucólisis). La glucosa-6-fosfato puede utilizarse en otras vías metabólicas o desfosforilada para liberar glucosa. Mientras que la glucosa libre puede difundirse fácilmente dentro y fuera de la célula, la forma fosforilada (glucosa-6-fosfato) se bloquea en la célula, mecanismo por el cual los niveles intracelulares de glucosa son controlados por las células.

• La reacción final de la gluconeogénesis, la formación de glucosa, se produce en el lumen del retículo endoplasmático, donde la glucosa-6-fosfato es hidrolizada por la glucosa-6-fosfatasa para producir glucosa y liberar un fosfato inorgánico. Como a dos pasos anteriores, este paso no es una simple inversión de la glucólisis, en la que la hexoquinasa cataliza la conversión de glucosa y ATP en G6P y ADP. La glucosa es transportada al citoplasma por transportadores de glucosa ubicados en la membrana del retículo endoplásmico.

Regulación[edit]

Mientras que la mayoría de los pasos en la gluconeogénesis son los inversos de la glucólisis, tres reacciones reguladas y fuertemente endergónicos se sustituyen con reacciones más cinéticamente favorable. Las enzimas hexoquinasa / glucoquinasa, fosfofructoquinasa y piruvato quinasa de la glucólisis se sustituyen por glucosa-6-fosfatasa, fructosa-1,6-bisfosfatasa y PEP-carboxicinasa / piruvato-carboxilasa. Estas enzimas son reguladas típicamente por moléculas similares, pero con resultados opuestos. Por ejemplo, el acetil CoA y el citrato activan las enzimas gluconeogénesis (piruvato carboxilasa y fructosa-1,6-bisfosfatasa, respectivamente), mientras que al mismo tiempo inhiben la enzima glicolítica piruvato quinasa. Este sistema de control recíproco permite que la glucólisis y la gluconeogénesis se inhiban entre sí y evita que un ciclo fútil de síntesis de glucosa sólo lo rompa. La mayoría de las enzimas responsables de la gluconeogénesis se encuentran en el citosol; Las excepciones son piruvato carboxilasa en la mitocondria y, en animales, fosfoenolpiruvato carboxianasa. Este último existe como una isoenzima localizada tanto en la mitocondria y el citosol. [23] La tasa de gluconeogénesis se controla en última instancia por la acción de una enzima clave, la fructosa-1,6-bisfosfatasa, que también se regula a través de la transducción de señal por cAMP y su fosforilación.

El control global de la gluconeogénesis está mediado por el glucagón (liberado cuando la glucosa en la sangre es baja); Desencadena la fosforilación de enzimas y proteínas reguladoras por la Proteína Quinasa A (una cinasa regulada por AMP cíclico) que resulta en la inhibición de la glucólisis y la estimulación de la gluconeogénesis. Estudios recientes han demostrado que la ausencia de producción de glucosa hepática no tiene un efecto importante en el control de la concentración de glucosa en plasma en ayunas. La inducción compensatoria de la gluconeogénesis se produce en los riñones y el intestino, impulsado por glucagón, glucocorticoides y acidosis. [24]

Referencias[edit]

  1. Silva, Pedro. "The Chemical Logic Behind Gluconeogenesis". Retrieved September 8, 2009.
  2. David L Nelson; Michael M Cox (2000). Lehninger Principles of Biochemistry. USA: Worth Publishers. p. 724. ISBN 1-57259-153-6.
  3. Young JW (1977). "Gluconeogenesis in cattle: significance and methodology". J. Dairy Sci. 60 (1): 1–15. doi:10.3168/jds.S0022-0302(77)83821-6. PMID 320235.
  4. Hundal RS, Krssak M, Dufour S, Laurent D, Lebon V, Chandramouli V, Inzucchi SE, Schumann WC, Petersen KF, Landau BR, Shulman GI (2000). "Mechanism by Which Metformin Reduces Glucose Production in Type 2 Diabetes". Diabetes. 49 (12): 2063–9.
  5. 5.0 5.1 Beitz, D. C. 2004. Carbohydrate metabolism. In: Reese, W. O. Dukes' physiology of domestic animals. 12th ed. Cornell Univ. Press. pp. 501-515.
  6. Chapter 20: "Amino Acid Degradation and Synthesis" by Denise R Ferrier, Pamela C Champe, and Richard A Harvey in Biochemistry (Lippincott's Illustrated Reviews), published by Lippincott Williams & Wilkins, Hagerstwon, Maryland, USA (ISBN 0-7817-2265-9), 1 August 2004
  7. Gerich JE, Meyer C, Woerle HJ, Stumvoll M (2001). "Renal gluconeogenesis: Its importance in human glucose homeostasis". Diabetes Care. 24 (2): 382–391. doi:10.2337/diacare.24.2.382. PMID 11213896.
  8. 8.0 8.1 8.2 Garrett, Reginald H.; Charles M. Grisham (2002). Principles of Biochemistry with a Human Focus. USA: Brooks/Cole, Thomson Learning. pp. 578, 585. ISBN 0-03-097369-4.
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